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Spécialiste dans la chirurgie séparatrice des frères/soeurs siamois, le Dr. Heiter (Dieter Laser) décide de faire évoluer sa spécialité en suturant des êtres vivants entre eux. Il débute d'abord avec des rottweilers, mais l'expérience étant un échec il se tourne vers les êtres humains. L'objectif final : créer un mille-pattes humain (le human centipede du titre) avec un seul système digestif. Comment ? En cousant la bouche de l'un sur l'anus de l'autre... Sa bénédiction arrivera lorsque tapent à sa porte deux jeunes américaines perdues et un japonais un peu fou...