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À Chicago, Le Dr. Richard Kimble est condamné pour le meurtre de son épouse qu'il découvre lorsqu'il revient d'une soirée. Kimble prétend s'être trouvé nez à nez avec le meurtrier de sa femme et s'être battu avec lui, cependant les inspecteurs ne le croient pas et l'inculpent pour homicide. Le docteur est rapidement condamné à mort et envoyé en prison. Lors du transport devant le mener à son lieu d'incarcération, une révolte de prisonniers fait renverser l'autobus qui provoque un déraillement et permet à Richard Kimble et un autre détenu de s'évader. S'ensuit alors une course poursuite entre le Marshal Samuel Gerard et Richard Kimble, qui tente par tous les moyens de prouver son innocence et de confondre le véritable coupable.
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