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L'équipe CineNode
À 11 ans à peine, il « démembrait » ses frères dans sa première création vidéo Splatter on the Linoleum. Il créa une cinquantaine de courts métrages avec ceux-ci.
Il sort de l'université de New York en 1994 (option cinéma) et reçoit plusieurs prix pour divers films d'animations. En 1999, il crée Chowdaheads une série créée pour Mandalay Entertainment et WCW Wrestling. Il réalise, produit et anime une WCW Monday Nitro, sur la chaine américaine TNT.
En 2000, il crée la série en stop motion The Rotten Fruit, saluée notamment par le L.A. Times, Variety et Time magazine. Il cofonde cette année-là le studio d'animation The Snake Pit. En tant que producteur, il travaille sur différents courts métrages pour David Lynch. Dans ce contexte, il donne la réplique à Naomi Watts.
Eli Roth s'est associé à Scott Spiegel et Boaz Yakin pour créer le studio de production Raw Nerve.
En 2001, il coécrit The EXTRA pour Pandemonium Pictures.
En 2002, il sort Cabin Fever qui le fera connaître au grand public et qui le fait remarquer par le monde du cinéma. Le scénario de ce film fut écrit en 1995 avec Randy Pearlstein alors que Roth travaillait comme assistant de direction chez Howard Stern.
En 2005, avec le soutien de Quentin Tarantino, il sort Hostel qui sera un succès au niveau des entrées. Grâce à ce succès, il réalise la suite Hostel, chapitre II, toujours produit par Tarantino.
Roth se retrouve dans plusieurs projets de Quentin Tarantino. Il réalise la fausse bande-annonce Thanksgiving dans le diptyque Grindhouse, joue un petit rôle dans Boulevard de la mort, avant de le retrouver en 2009 dans un des rôles principaux de Inglourious Basterds.
En 2012, il crée et développe la série télévisée Hemlock Grove pour Netflix, avec Famke Janssen et Bill Skarsgard1.
En 2013, il revient à la réalisation avec The Green Inferno, film d'horreur hommage à l'un de ses films fétiches, Cannibal Holocaust.