Passionné de cinéma dès son plus jeune âge, Gilles Paquet-Brenner fait ses débuts dans la réalisation en 1998 avec le court métrage 13 minutes 13 dans la vie Josh et Anna. En 2000, il réitère avec Le Marquis, une réalisation au casting impressionnant qui lui permet notamment de travailler avec Patrick Bruel, Marion Cotillard et Stomy Bugsy. Trois acteurs qu'il retrouve l'année suivante pour son premier long métrage inspiré du roman éponyme de Virginie Despentes, Les Jolies choses, un film qui place Marion Cotillard sur le devant de la scène et la voit donner la réplique à Ophélie Winter et Titoff.

En 2002, Gilles Paquet-Brenner fait de nouveau appel à Stomy Bugsy et Titoff pour camper les flics de choc Gomez & Tavarès dans un buddy movie dont l'action se déroule sur la Canebière. Le succès est au rendez-vous, et c'est fort des 914 513 entrées générées par cette comédie policière que le réalisateur, aidé en cela par Cyril Sebas, réalisateur du court métrage Rêve de cauchemar, met en chantier en 2006 la suite des aventures des deux compères, Gomez VS Tavarès.

Entre temps, avec la collaboration de la jeune romancière Lolita Pille, Gilles Paquet-Brenner adapte le roman de Serge Joncour, U.V. (2006), offrant les rôles principaux de son thriller au ténébreux Nicolas Cazalé et aux naïades Laura Smet et Anne Caillon. L'année suivante, le cinéaste franchit l'océan Atlantique pour réaliser Les Emmurés, son premier film en langue anglaise, jamais sorti en France. Gilles Paquet-Brenner revient au pays en 2010 avec Elle s'appelait Sarah, drame autour du douloureux destin des victimes du Vel d'Hiv, porté par Kristin Scott Thomas et Niels Arestrup.